2017年是醫(yī)療器械法規(guī)快速更新的一年。在這一年中，國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)和醫(yī)療器械審評中心(CMDE)出臺了大批量的新法規(guī)及指導(dǎo)原則，覆蓋多個領(lǐng)域，包括加快審批、鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新、完善注冊辦法、加強臨床試驗管理、提升技術(shù)能力等多方面。

一、法規(guī)的更新

截止到2017年11月底，共發(fā)布醫(yī)療器械相關(guān)的公告超過20個，尤其是10月8日頒布《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》后，為貫徹落實新規(guī)，繼續(xù)發(fā)布了6份相關(guān)的征求意見稿和3個決定，涉及境外臨床試驗數(shù)據(jù)、審評審批效率、鼓勵創(chuàng)新等多個方面。

10月31日，發(fā)布了重量級的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》修正案的征求意見稿，標(biāo)志著深化改革鼓勵創(chuàng)新的大幕已經(jīng)開啟。

以下是2017年1月至11月CFDA及CMDE發(fā)布的通告匯總：

從上述通告可以看出，在涉及醫(yī)療器械生命周期的多個環(huán)節(jié)都有相應(yīng)法規(guī)的更新，讓管理工作更加細(xì)致可行。下面從注冊管理以及臨床試驗兩個方面分析一些重要法規(guī)帶來的影響。

1、注冊及器械管理

注冊管理方面的法規(guī)變化主要集中在以下幾個方面：

1) 完善法規(guī)，簡化流程，加速審批，確定各方職責(zé)范圍及責(zé)任

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 體外診斷試劑注冊管理辦法修正案

- 關(guān)于調(diào)整部分醫(yī)療器械行政審批事項審批程序的決定

- 公開征求《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》修正案(征求意見稿)意見

- 免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求(試行)

2014年頒布國務(wù)院650號令后，經(jīng)過了3年多的實踐，今年在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》修正案中有較大幅度的更新，主要的變化包括：

- 醫(yī)療器械代理人承擔(dān)的責(zé)任比以前更大，與注冊人或備案人共同承擔(dān)法律責(zé)任

- 如果違反規(guī)定，處罰到個人，包括法定代理人，主管人以及其他直接責(zé)任人員，這使個人風(fēng)險增加

- 未在境內(nèi)外上市的創(chuàng)新醫(yī)療器械，可不遞交注冊申請人所在國的上市銷售證明，這意味著可同期開展注冊及臨床試驗

- 產(chǎn)品檢驗報告可以是自檢報告或者委托檢測報告，加快檢測速度

- 條件批準(zhǔn)注冊。既往條件性審批已停止，如果本次恢復(fù)，對于廠家來說利好，可以先上市回籠資金再完善監(jiān)管需要的數(shù)據(jù)資料

- 境外臨床試驗數(shù)據(jù)的使用，可參見《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》

- 臨床試驗批準(zhǔn)由明示改為默許，60個工作日完成，加快臨床試驗批件的速度

- 用于治療嚴(yán)重及危及生命的醫(yī)療器械可用于臨床試驗以外的其他患者，安全性數(shù)據(jù)可用于注冊。這一條風(fēng)險很大，在實際應(yīng)用中如何把握尺度是一個問題，容易造成濫用，且很難控制。

- 已上市器械符合條件的必須開展上市后研究。法規(guī)中并沒有明確說明以什么形式以及如何開展上市后研究，常見的不外乎臨床評估報告(CER)，回顧性研究或者上市后臨床研究

- 建立醫(yī)療器械職業(yè)化檢查員制度，這意味著以后CFDA的檢查將會常規(guī)化。

此外，體外診斷試劑可通過臨床評價免臨床試驗，這對于IVD領(lǐng)域來說，是一個好消息。雖然能符合條件走臨床評價的產(chǎn)品依然是少數(shù)，但政策開了一個口，臨床試驗不再是強制和必須，企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇不同的注冊路徑，提供了另一條通路。

2)鼓勵創(chuàng)新及新技術(shù)

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械優(yōu)先審批申報資料編寫指南(試行)

- 關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關(guān)政策(征求意見稿)

- 關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見

國家為了鼓勵創(chuàng)新，可謂是不遺余力。在既往已有《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序(試行)》和《醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序》的基礎(chǔ)上，發(fā)布了更加具體的優(yōu)先審批資料編寫的指導(dǎo)，既有大方向上的指引，又有政策落地的措施和支持。

鼓勵藥品和醫(yī)療器械的創(chuàng)新是今年的法規(guī)亮點之一。在今年5月份頒布《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關(guān)政策(征求意見稿)》之后，10月的第1天，印發(fā)了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出了改革臨床試驗管理、加快上市審評審批等36點意見。

全文于10月8日由新華社向社會公布之后，引起了國內(nèi)外巨大的反響。不少國外醫(yī)療器械公司觀看了全部報道，并且多方向國內(nèi)打聽具體實施步驟。

10月9日，食藥監(jiān)總局舉行新聞發(fā)布會，總局副局長吳湞向媒體解讀了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的相關(guān)內(nèi)容。

次日，食藥監(jiān)總局召開電視電話會議，就貫徹落實作出部署，總局局長畢井泉在會上重點強調(diào)了制度重建、重大政策調(diào)整和能力建設(shè)方面等任務(wù)。

緊接著政策通知的發(fā)布，10月下旬總局召開培訓(xùn)會，向省級食品藥品監(jiān)管部門分管藥品注冊管理工作的負(fù)責(zé)人和藥品注冊處、藥品審評機構(gòu)負(fù)責(zé)人宣傳貫徹文件精神，對意見重點內(nèi)容進(jìn)行解讀，統(tǒng)一思想，凝聚共識，共同推進(jìn)改革工作的落實。

由此可見，CFDA在指引發(fā)展前進(jìn)方向的同時，注重配套方案的完善，保證政策的貫徹與落實。

3)完善標(biāo)準(zhǔn)化體系及產(chǎn)品分類工作

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

- YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

- 成立醫(yī)療器械分類技術(shù)委員會專業(yè)組的通知

- 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法

- 2017年醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制修訂項目的通知

- 醫(yī)療器械分類目錄

- 規(guī)范醫(yī)療器械產(chǎn)品分類有關(guān)工作的通知

- 無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則

我國從一開始只能照搬和借鑒國外的體系，到現(xiàn)在有初步成熟的自己的體系，只經(jīng)歷了短短20多年的時間。CFDA的方向明確，在參考國外經(jīng)驗的同時，不斷加強自身的專業(yè)性，建立起標(biāo)準(zhǔn)化的管理以及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

幾年前就已經(jīng)開始說要更新醫(yī)療器械的分類目錄。無論按哪種方法進(jìn)行分類，總是有利有弊，適合國情、方便使用是行業(yè)的一致期望。經(jīng)過多年的積累和準(zhǔn)備，此次新版醫(yī)療器械分類目錄的頒布，標(biāo)志著我國器械管理工作的一個新的里程碑。

4)促進(jìn)信息公開及加強溝通

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

- 醫(yī)療器械審評溝通交流管理辦法(試行)

- 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品醫(yī)療器械審評審批

- 信息保密管理辦法的通知

- 需審批的醫(yī)療器械臨床試驗申請溝通交流有關(guān)事項的通告

和藥品相比，器械的法規(guī)完善程度略顯薄弱，因此一直以來，廠家如何與監(jiān)管機構(gòu)交流是一個問題，尤其是與審評中心(CMDE)的溝通。在過去，每周四的接待日解決了不少問題，但隨著管理的加強，CMDE關(guān)閉了這個通道，造成很多不便。值得慶幸的是，這個問題反映上去之后，周五重新可以咨詢。

此外，除了8種高風(fēng)險的醫(yī)療器械以外，其它器械的臨床試驗均不需要臨床試驗批件，審評員在臨床試驗開始之前，不會看到臨床方案。即使是8種需要臨床試驗批件的產(chǎn)品，審核大多是從資料完整性的角度，試驗設(shè)計方面涉及較少?？紤]到臨床試驗的巨大投入，如果試驗方案不能得到審評員的認(rèn)可就開始進(jìn)行，風(fēng)險是相當(dāng)高的。

絕大多數(shù)廠家希望能在試驗開始之前，就方案設(shè)計得到審評員的意見和建議。既往咨詢審評員需要有受理號，而對于臨床試驗來說，在試驗結(jié)束遞交之前是沒有受理號的。根據(jù)新規(guī)，需審批的臨床試驗可以有一次溝通交流的機會，并且有會議紀(jì)要作為討論的憑據(jù)。不需要審批的試驗尚無正式溝通的流程，可通過咨詢?nèi)盏玫綄徳u員的反饋。

2、臨床試驗

相關(guān)的新規(guī)主要有以下：

1) 需審批的醫(yī)療器械臨床試驗申請溝通交流有關(guān)事項

該規(guī)定解決了兩個問題：如何與審評中心在臨床試驗開始之前進(jìn)行溝通，以及正式的溝通憑證。既往只能靠口頭咨詢，而臨床試驗周期很長，在2-3年之后完成了臨床試驗，有可能審評員換人，也有可能那時候的理解不一樣，這對于廠家來說都是風(fēng)險。這個新規(guī)很好的解決了上述的兩個問題。

目前只有需審批的醫(yī)療器械臨床試驗才能申請溝通，不需要審批的臨床試驗只能通過咨詢?nèi)諄淼玫綄徳u中心的意見，沒有會議紀(jì)要。

2)醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理相關(guān)問題解讀

這個解讀很簡單，回答了我國醫(yī)療器械GCP中爭議較大的兩個問題：

- 檢驗報告1年的有效期，對于多中心臨床試驗，是以檢驗報告出具時間至臨床試驗牽頭單位通過倫理審查的時間來計算;非多中心臨床試驗，是檢驗報告出具時間至每家臨床試驗機構(gòu)通過倫理審查的時間計算。該解釋不但解決了長期爭議的問題，同時給的期限相對寬松，給到廠家一定的空間。

- 臨床試驗既往只能一次備案，造成的問題是，各家臨床試驗中心的流程不一樣，啟動速度也不一樣。由于只能備案一次，即使有的中心很早就能啟動，也不得不等最后一家中心完成所有流程后，一起備案，一起啟動。在試驗中，如果發(fā)現(xiàn)一些問題，比如入組慢，希望增加中心，在單次備案的情況下是無法實現(xiàn)的;有的中心依從性不好，想關(guān)閉中心也很難，因為無法再次備案。實行新規(guī)之后，上述問題均得到解決。

解決上述臨床試驗中的具體問題固然值得欣喜，更讓行業(yè)看到希望的是，監(jiān)管機構(gòu)傾聽和接受反饋意見，并且及時采取行動幫助解決實際問題，這是一個積極的信號，有利于行業(yè)的進(jìn)步和發(fā)展。

3)《接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)要求》征求意見通知

這個征求意見稿的頒布，一石激起千層浪，眾多的廠家開始打聽是否有可能用美國或者歐洲的臨床試驗數(shù)據(jù)申請新產(chǎn)品在中國的注冊，畢竟如果能免去在中國的臨床試驗，節(jié)約的不僅是巨額的金錢，還有大量的時間。

對于進(jìn)口器械，中國最早是不要求重新做本地的臨床試驗，直到2014年法規(guī)更新之后，對于不在臨床試驗豁免目錄并且不能走臨床評估(CER)的產(chǎn)品，要求進(jìn)行臨床試驗來證明產(chǎn)品的安全性和有效性。此次CFDA宣布接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，是否意味著以后不需要在中國進(jìn)行臨床試驗了呢?并非如此簡單。

首先，CFDA的立場從來沒有變過，境外數(shù)據(jù)一直可以接受，只是這次把要求具體化了。

其次，境外臨床試驗數(shù)據(jù)要滿足CFDA的要求是有難度的。

- 境外數(shù)據(jù)在國內(nèi)可以使用的原則是符合我國GCP，如果有差異，需要說明差異內(nèi)容，并證明差異不影響結(jié)果。我國醫(yī)療器械的GCP有獨特的地方，與國際上廣泛使用的ICH-GCP以及ISO14155并不完全一致。如果是已經(jīng)完成的試驗，數(shù)據(jù)有可能不符合我國的GCP要求;而要說明差異不影響結(jié)果，需要用數(shù)據(jù)來證明，這一點是很難做到的。

如果想用境外數(shù)據(jù)遞交CFDA并得到認(rèn)可，可行的辦法是新試驗在境外開始做之前，就做好中國申報的準(zhǔn)備，按照中國GCP的要求來完成。

- 另一個難點是，需要說明受試人群差異、臨床試驗條件差異和技術(shù)審評要求的差異。雖然一直以來的觀點是，藥品是化學(xué)作用，人種之間有差異，而器械是物理作用，人種之間差異不大，但如何證明人種之間沒有差異，或者如何說明人種之間存在的差異，是一個難題。無論人種之間是否有差異，都需要用數(shù)據(jù)來證明;如果沒有中國境內(nèi)的臨床試驗，又如何能證明西方人群(美國或歐洲)和中國人群之間是否有差異?

即使能說明人種差異，但境外的醫(yī)療水平、手術(shù)術(shù)式、術(shù)后護(hù)理、診療常規(guī)，甚至飲食、生活習(xí)慣等，跟中國依然有很大的不同。如果沒有境內(nèi)的臨床試驗，如何用具體數(shù)據(jù)來說明上述情況給產(chǎn)品的使用帶來的差異?技術(shù)審評要求的差異也是同樣的問題。

綜上所述，CFDA一直接受境外數(shù)據(jù)，只是要求數(shù)據(jù)符合我國要求，并能說明境內(nèi)外數(shù)據(jù)之間的差異，而這個差異通常需要補充臨床試驗或者其它方式(文獻(xiàn)資料等)來證明。希望通過境外臨床試驗數(shù)據(jù)直接豁免中國臨床試驗的可能性較低;較可行的做法是，境外數(shù)據(jù)作為支持性數(shù)據(jù)遞交，可以在一定程度上減少境內(nèi)試驗的樣本量。

4) 醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)條件和備案管理辦法

既往上市前的醫(yī)療器械臨床試驗只能在CFDA認(rèn)證過的臨床試驗機構(gòu)進(jìn)行，數(shù)目在500-600家左右，這使得大量的臨床試驗只能集中在很小范圍內(nèi)的醫(yī)院開展，造成資源緊張，并且競爭激烈。

此次呼聲較高的臨床試驗機構(gòu)備案制的公布，讓行業(yè)內(nèi)看到了希望，以后臨床試驗可以在更廣闊的范圍內(nèi)開展，那么是否就此解決了臨床試驗機構(gòu)資源不足的問題呢?事實上，短期內(nèi)無法解決上述問題，可能還會導(dǎo)致問題的加重。

- 臨床試驗機構(gòu)備案需要一定時間，并非所有的醫(yī)院都會去備案，因此短期內(nèi)可選擇的研究中心數(shù)目不會增加。新規(guī)中沒有提到備案之后多久可以生效，多久公布名單，這些也是不確定的因素。

- 既往只有上市前注冊臨床試驗要求在認(rèn)證的醫(yī)院名單中選擇，但本次所有的臨床試驗均要求在備案的醫(yī)院中選擇。對于上市后臨床試驗、探索性研究、研究者發(fā)起的研究等，限制反而增加。

- 既往只要是藥品臨床研究機構(gòu)就可以做器械的臨床試驗，無論科室;但備案制是按照科室進(jìn)行備案的，選擇余地反而更小了。

因此，長期來看，CFDA放開對臨床試驗機構(gòu)的限制，對于臨床試驗的開展來說，是一個積極的促進(jìn)因素;只是政策的貫徹和落實，尚需要一定的時間。

5)醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則(征求意見稿)

該指導(dǎo)原則不包括體外診斷試劑，不適用于定制器械和小樣本可行性試驗設(shè)計。這是一個技術(shù)性文件，闡述了試驗?zāi)康摹⒃囼炘O(shè)計、評價指標(biāo)等各方面的原則，可作為設(shè)計臨床試驗方案的參考。總體來說，雖然單組的試驗設(shè)計簡單易行，但CFDA更傾向于接受隨機對照的臨床試驗。

二、醫(yī)療器械法規(guī)發(fā)展趨勢及展望

今年醫(yī)療器械法規(guī)有較大幅度的更新，可以看出有以下趨勢：

1. 法規(guī)體系的不斷健全和完善，科學(xué)性和專業(yè)性進(jìn)一步加強

2. 大力鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新，加快審批速度

3. 在指引方向的同時，注意配套措施的完善，奠定政策的貫徹和執(zhí)行的基礎(chǔ)

4. 增加政策透明度，鼓勵溝通和交流，并愿意聽取意見和改進(jìn)

2017年是CFDA和CMDE勤勉工作的一年，這一年法規(guī)發(fā)布的速度之快，讓行業(yè)目不暇接。雖然法規(guī)的具體貫徹和落實尚需要一定的時間，而在執(zhí)行過程中，也一定會遇到新的問題和困難;但是從今年法規(guī)的更新可以看出，CFDA已經(jīng)建立了良好的反饋機制，傳遞出積極的信號。

通過不斷發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，相信我國的醫(yī)療器械監(jiān)管水平將不斷的發(fā)展和提高，進(jìn)而促進(jìn)整個行業(yè)的繁榮和前進(jìn)。

【來源：醫(yī)藥云端工作室】