2015精準醫(yī)學/臨床基因組學獲得了巨大進步。今年年初似乎是一個很好的時間來思考在這個領(lǐng)域2016年什么可能是最讓人令人興奮的。

上年度最為明顯并持續(xù)會成為頭條的是：

精準醫(yī)學的倡議(PMI)：奧巴馬總統(tǒng)在2015年初推出，精準醫(yī)學將繼續(xù)成為關(guān)注的焦點。在相對短的時間內(nèi)，已經(jīng)完成了大量的工作來發(fā)展擬議的倡議計劃，但一旦資金投入，會有更多的進展。

CRISPR：CRISPR技術(shù)在基因組工程的進展成為許多關(guān)于生物醫(yī)學研究的話題。它的易用性和力量讓幾乎任何實驗室關(guān)心使用它帶來的基因組改造能力，它是一個令人興奮的進展，也是道德難題。作為科研人員將學習如何將它使用得更精確有力。

CAR-T和其他癌癥免疫療法：會更新一些可觀的初步臨床試驗結(jié)果，腫瘤將繼續(xù)有重大影響。作為研究人員了解將如何調(diào)整免疫系統(tǒng)使它攻擊癌細胞而不引起全身毒性。

微生物：有幾個有趣的、大型項目將統(tǒng)計和描述存在于人體的微生物。雖然很多微生物和健康之間關(guān)系、一些明確的機制已被描述。然而，因果關(guān)系很快就會出現(xiàn)。而且這個已經(jīng)很熱的領(lǐng)域?qū)兊酶鼰帷?/p>

那么，在技術(shù)和疾病研究領(lǐng)域，還有什么呢?但在未來的一年里，有可能使一個大的轟動?這里有幾點想法：

1長讀長測序

高通量測序世界一直由Illumina公司占主導地位，并且有很好的理由。準確、經(jīng)濟、速度快、支持多，該公司已建立了一個近乎壟斷的基因組學。只有一個問題：為了得到序列，必須將基因組切成小片段，通常150-250堿基長，然后“組裝”全所有的片段到大規(guī)模的整體數(shù)據(jù)。基因組組裝需要計算能力和專業(yè)知識，它忽略了基因組的一些關(guān)鍵部分。這也使得找到結(jié)構(gòu)變異和高度重復(fù)區(qū)域的改變很難。

太平洋生物科學公司(PacBio)，一對夫婦的公司，用不同的技術(shù)提供長讀測序，期待在不久的將來能有影響。PacBio已經(jīng)存在很多年了，但高成本、低讀數(shù)和令人不安的精度問題越來越多地讓它難實用化。但PacBio后來穩(wěn)步提高了精度。事實上，在它的機器生成的數(shù)據(jù)，在今年秋季的美國人類遺傳學(ASHG)會議中的 “白金基因組”中起了突出作用。它將努力開發(fā)最好的，最完整的人類基因組序列。如鉑的名字所暗示，仍然是昂貴的，但長讀序技術(shù)提供了比其他現(xiàn)行技術(shù)更好的序列覆蓋率。進一步，PacBio公司已經(jīng)推出了一個新的機器稱為Sequel，利用其現(xiàn)有的技術(shù)，可提供更高的讀數(shù)降低成本。平均讀長約10000個堿基對，比這個更長的讀長也將到來，PacBio可以開始拓展“價格高，但讀長長”占領(lǐng)一席之地。

其他有趣的測序技術(shù)中有望突破的是納米孔測序。其中單個DNA分子通過納米孔，在脂質(zhì)膜由孔隙形成蛋白形成非常小的洞。當DNA通過納米孔，電流的變化表示不同的堿基。雖然有趣，納米孔的進展已經(jīng)被技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻礙了，比如如何控制DNA鏈多快速度穿過納米孔的孔徑。直到最近并沒有基于納米孔的測序儀被廣泛使用。去年，牛津納米孔，在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先的公司，推出了“MiniON”的訪問程序。MiniON是一個小的測序儀，看起來很像一個USB閃存。在大約18個月以來，MiniON本身已經(jīng)證明非常有用的用途，跟蹤高中爆發(fā)的疾病。就像PacBio，改進迅速到來，自動樣品制備和更大的讀量的測序儀是計劃于明年發(fā)布的。納米孔一直被視為潛在的最具顛覆性的測序新技術(shù)，2016要走很長的路來決定顛覆性的納米孔測序可能會發(fā)生什么。

2心血管基因組學

可以理解美國聯(lián)邦精準醫(yī)學計劃的資源最初集中于癌癥。癌癥基因組學已經(jīng)在提供更精確的診斷上兌現(xiàn)，對于一些患者可以更有針對性的治療。但其他醫(yī)學領(lǐng)域也看到了真正的好處，如心血管的健康和疾病。事實上，在最近的研究報導中，致病突變這個詞在在基因組篩查的回歸，“家族性高膽固醇血癥(FH)”出現(xiàn)了好幾次。這是健康人基因組或外顯子組數(shù)據(jù)最常見的二次發(fā)現(xiàn)之一。即使只是一個有缺陷的基因拷貝，也可以使人更容易受到高膽固醇水平影響和最終得心血管疾病。因此，標準的膽固醇檢查成為至少更高的優(yōu)先級。第一個所謂的PCSK9抑制劑，稱為Repatha和Praluent的藥物，是基于簡單的遺傳學的藥物。這兩種藥物今年夏天獲得FDA批準，用于治療FH的患者。

FH的結(jié)果是你在臨床基因組學發(fā)現(xiàn)的一個簡單的場景，測序變得越來越普遍。更復(fù)雜的遺傳貢獻在心血管疾病如心肌病、心律失常中出現(xiàn)。這里基因組為基礎(chǔ)的精確診斷將發(fā)揮了作用。它是至關(guān)重要的，臨床醫(yī)生能夠借此對心力衰竭的各亞型分類。了解心臟病和其他心血管疾病的易感性，并定義導致心臟出問題的細胞缺陷。這方面將大步向前發(fā)展。

當然，心血管疾病在日常生活中很普遍，尤其是當活動太少和太多西方飲食的時候。盡管該領(lǐng)域比較復(fù)雜，預(yù)測的一方將有助于患者更好地管理他們的心血管健康。研究人員正在確定越來越多的遺傳變異，這些變異有助于理解影響行為，環(huán)境和遺傳之間的相互作用，使我們受動脈粥樣硬化和其他心血管疾病影響的更大或更少的易感性。顯然心血管疾病和很多因素相關(guān)，但鑒于如中風、心肌梗塞和血栓事件是突然和非常危險的，而知道遺傳易感性會非常有幫助。預(yù)計在不久的將來，心血管疾病篩選測試將變得更加普遍和提供更豐富的信息，所以在未來的一年里，大家要在心血管遺傳學方面保持觀察新的發(fā)現(xiàn)。

3阿爾茨海默癥的治療靶點

任何熟悉阿爾茨海默癥的人都知道基本的病理。在神經(jīng)元中積累β-淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)，從而退化和導致死亡，死亡之前出現(xiàn)認知功能障礙。但是，雖然β-淀粉樣蛋白和tau蛋白有關(guān)系，原因和作用機制仍不清楚。試圖開發(fā)有效的阿爾茨海默癥治療的研究中，其中很多都集中在淀粉樣蛋白斑塊，但大多都失敗了。盡管人們共同努力和投了數(shù)十億美元投資，有不少化合物產(chǎn)生有前途的臨床前數(shù)據(jù)，但在人類試驗中很多都未通過。這一問題得到了廣泛的認可，第三篇《內(nèi)科學》上發(fā)表的文章說，阿爾茨海默癥是一個昂貴的藥物測試的墓地。

然而，有令人鼓舞的發(fā)展。研究人員已經(jīng)開始使用更強大的工具，包括CRISPR，確定阿爾茨海默癥的因果機制。疾病的實驗?zāi)Ｐ秃軈T乏，不足以提供和人類疾病相當?shù)耐刃?，這導致部分藥物試驗的失敗。新技術(shù)將為尋找藥物靶點和早期生物標志物提供了一個非常好的研究平臺。生物標志物是一個重要的組成部分，用于開發(fā)任何成功的治療，如阿爾茨海默癥通常會出現(xiàn)長期嚴重的神經(jīng)退行性疾病，在損傷發(fā)生后的保護神經(jīng)元可能比更換他們更容易。也將獲得對已知的風險因子如APOE4，怎樣增加阿爾茨海默癥的易感性更多的理解，以及能做什么來減輕風險。

我們能希望在明年宣布一個阿爾茨海默癥的預(yù)防或治療嗎?恐怕不能。但也許，研究導致有效的預(yù)防，或?qū)⑼瞥鲆粋€令人興奮的發(fā)現(xiàn)，最終提供一個強大的治療目標。在基因組學的復(fù)雜世界中，我們的大腦仍然是復(fù)雜的，所以這不是一條容易的路。但是隨著人口年齡和阿爾茨海默癥的增長，我們的努力將變得更為重要。

生物醫(yī)學研究在過去的十年中，在技術(shù)和方法上都有了前所未有的進步。以前在實驗室里要花了好幾年的時間，現(xiàn)在需要幾個月甚至幾周的時間。這是一件非常好的事情，因為人體的生物學也比我們想象的要復(fù)雜得多。這是一個令人興奮的時代，具有強大的能力應(yīng)對包括上面提出的艱巨的挑戰(zhàn)。我們大家都期待著2016年在精準醫(yī)學領(lǐng)域會有哪些進步。