近日，來自美國圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院(St. Jude Children's Research Hospital)和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員組成的一個研究小組在兒童惡性腫瘤研究中取得突破性進(jìn)展，兩項(xiàng)研究成果分別發(fā)表《自然》(Nature)雜志及其子刊《自然遺傳學(xué)》(Nature genetics)雜志上。

在第一篇Nature文章中，研究人員揭示了兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma)具有攻擊性的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)解釋了為什么該腫瘤發(fā)展迅速而其他類型的癌癥形成則需要幾年甚至幾十年的時間。

眾所周知，RB1抑癌基因喪失是導(dǎo)致胎兒發(fā)育期間視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的重要原因，然而科學(xué)家們對這種癌癥中正常細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)變成惡性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制并不清楚。過去研究人員猜測有可能是RB1基因突變導(dǎo)致細(xì)胞基因組失穩(wěn)，染色體斷裂和重組。

在這篇文章中，研究人員對來自4名視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者及正常對照者的樣本進(jìn)行了全基因組測序。研究結(jié)果表明這些腫瘤含有極少數(shù)的突變或染色體重排，與迄今已發(fā)現(xiàn)的幾乎所有其他癌癥測得的序列相比，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤測得的序列中含有約少于15倍的突變。其中一個病人中，RB1是突變的基因。

隨后，研究人員進(jìn)一步解析了RB1基因突變的影響，發(fā)現(xiàn)RB1突的導(dǎo)致了與癌癥發(fā)生相關(guān)的多種基因表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)異常，其中包括一種稱為SYK的基因。SYK基因在正常眼睛發(fā)育中不發(fā)揮作用。當(dāng)研究人員在正常和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤組織中檢測SYK蛋白水平時，在82個腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了高水平的SYK蛋白。這一研究發(fā)現(xiàn)推動了研究人員對于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤新治療策略的開發(fā)和新治療靶標(biāo)的研究。

在另一篇Nature genetics文章中，研究人員利用測序技術(shù)篩查了一種罕見的致命性兒童腦腫瘤——彌漫性真性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤(diffuse intrinsic pontine glioma ，DIPG)相關(guān)的體細(xì)胞突變。

DIPG是一種發(fā)生于腦干的高侵襲性腫瘤，在兒童期發(fā)病，約占兒科腦及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率的10-15%左右。由于無法通過非侵入性成像技術(shù)確診，且不能接受手術(shù)治療，超過90%的患者會在2年內(nèi)死亡。發(fā)現(xiàn)治病基因突變將幫助科學(xué)家找到新的選擇性治療靶標(biāo)。

在這篇文章中，研究人員對7名DIPGs患者和對照人群樣本進(jìn)行了全基因組測序，隨后對另一組來自43名DIPG患者和36名小兒非腦干膠質(zhì)瘤(non-BS-PGs)患者的樣本進(jìn)行了特定區(qū)域測序。發(fā)現(xiàn)78%的DIPG腫瘤和22%的non-BS-PGs與兩種基因突變相關(guān)：分別是編碼組蛋白H3.3的H3F3A基因和編碼組蛋白H3.1的HIST1H3B基因。

研究人員表示在接下來的研究中，他們將進(jìn)一步治療揭示H3F3A和HIST1H3B基因突變對于細(xì)胞功能的影響，以及導(dǎo)致癌癥的機(jī)制。