【關鍵詞】 淋巴水腫 病因 發(fā)病機制 研究現(xiàn)狀

淋巴水腫是一種進展緩慢的淋巴系統(tǒng)疾病。目前國內(nèi)外對淋巴水腫這類淋巴回流障礙性疾病的相關報道還不多見，對淋巴水腫的病因、發(fā)病機制及病理學方面的研究還缺少充分的認識，本文就目前國內(nèi)外已有的相關文獻及報道，對淋巴水腫的病因病理、發(fā)病機制及其相關性疾病及治療等方面的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 病因及發(fā)病機制研究現(xiàn)狀

目前對淋巴水腫的病因方面的研究主要包括先天性因素、遺傳性因素、感染因素、手術及損傷因素等方面。盡管引起淋巴水腫的原因很多，但各種原因?qū)е碌穆宰枞粤馨退[的形成和發(fā)展過程是基本相似的，既均屬于淋巴引流不暢，并且病理形態(tài)學改變也極相似。兼顧淋巴水腫病因及臨床類型可分為：原發(fā)性淋巴水腫和繼發(fā)性淋巴水腫兩大類。

1.1 先天性及遺傳性因素

原發(fā)性淋巴水腫大多由先天性和/或遺傳性因素造成，Allen等早在1930年就曾提出淋巴水腫都應歸為“淋巴管先天發(fā)育不良”^①。但隨著現(xiàn)代淋巴學研究的進展和一些高科技的研究方法和儀器的應用，顯然這一病因?qū)W說對淋巴水腫的解釋，已遠遠不能夠滿足醫(yī)學研究者和醫(yī)務工作者對淋巴疾病的認知和理解以及淋巴循環(huán)障礙所致疾病的再認識。大多數(shù)的淋巴水腫是由于淋巴管擴張、瓣膜功能不全或缺如及淋巴結先天發(fā)育不良等所致，少為淋巴管異常增生擴大，這類病人臨床上一般不多見。淋巴結與淋巴管是濾過淋巴液、生成淋巴細胞及輸導淋巴液的重要場所，而先天性的淋巴管和淋巴結的發(fā)育缺陷，致使淋巴不能正常輸導，發(fā)育缺陷的淋巴結也基本上喪失了這些功能，所以淋巴水腫的主要原因之一是原發(fā)性淋巴管或淋巴結發(fā)育缺陷引起的淋巴回流障礙直接造成淋巴液濾過受限和淋巴細胞生成減少，而間接導致透明質(zhì)酸的輸送和代謝功能紊亂使其在組織間隙大量淤滯，由于客觀上透明質(zhì)酸具有的“鎖水作用”，使組織間隙水平平衡趨于紊亂，則更進一步加重了淋巴水腫的發(fā)展。

關于淋巴系統(tǒng)在胚胎時期的起源以及淋巴網(wǎng)絡的直接生長機制目前尚不清楚，近年來，有學者從人胚胎肝臟中分離得到的CD34和血管內(nèi)皮細胞生長因子受體3(vascular endothelial growthfactor recap tor 3，VEGFR3)，其雙陽性的細胞可以同時表達CD133^②祖細胞標志)，提示淋巴管內(nèi)皮細胞前體細胞存在的可能性，因此在胚胎發(fā)育和創(chuàng)面愈合等過程中不能完全排除干細胞在淋巴管新生中的作用。血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)家族中，VEGFA是血管新生最重要的調(diào)節(jié)因子，而另兩個成員VEGFC和VEGFD通過作用于VEGFR3在淋巴管形成過程中起重要作用。在胚胎發(fā)育階段，VEGFC主要表達在淋巴管周圍的組織中^③，提示VEGFC與淋巴管新生有關。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，VEGFC和VEGFD具有促進體外培養(yǎng)的淋巴管內(nèi)皮細胞增殖和遷移的作用^④。同時，體內(nèi)研究也證實兩者有誘導淋巴管生長的作用^⑤。VEGFR信號途徑在胚胎淋巴系統(tǒng)發(fā)育和成人淋巴管再生方面具有重要作用。VEGFR3是胚胎干細胞向淋巴管內(nèi)皮細胞分化所必需的，VEGFR3小鼠胚胎可死于原始淋巴管叢形成障礙。在淋巴管形成后，VEGFR3主要表達在淋巴管內(nèi)皮細胞^⑥。先天性淋巴水腫患者的淋巴管發(fā)育不全與VEGFR 3雜合錯義突變有關^⑦。在一些遺傳家族中發(fā)現(xiàn)了VEGFR3基因的突變，導致VEGFR3信號途徑阻斷而引起淋巴管新生障礙，而且在VEGF3基因突變的小鼠模型中也出現(xiàn)了肢體水腫和腹水^⑧。

Connell等^⑨通過對NonneMilroy氏癥患者和其他原發(fā)性淋巴水腫患者的VEGFR3基因編碼區(qū)研究發(fā)現(xiàn)，典型的NonneMilroy氏癥患者VEGFR3基因突變率為75%，并確定了14個新的VEGFR3基因，且其中兩個是在22號外顯子和17號外顯子。Ghalamkarpour等^⑩在研究VEGFR3基因突變與原發(fā)性先天性淋巴水腫的隱性遺傳時發(fā)現(xiàn)，一個純合狀態(tài)的VEGFR的等位基因發(fā)生突變后，可以在一定程度上影響其受體功能，從而造成淋巴管機能不全。因此，單純的VEGFR 3基因改變可能與原發(fā)性先天性淋巴水腫的隱性遺傳有關系。

Sox基因是一類在HMGbox區(qū)與人體Y染色體上的性別決定基因(Sry)產(chǎn)物具有60%以上的氨基酸序列相似性的編碼基因。Sox基因的突變、缺失等都有可能導致發(fā)育異?；蛳忍煨约膊　ox8、9、10與心血管發(fā)育有關，sox18則參與心血管的發(fā)育，該基因的自然突變引起心血管功能的障礙，并直接導致部分病例夭折，Sox18是血管發(fā)育過程中重要調(diào)節(jié)因子。Francois等^⑾利用分子、細胞和基因測定法對小鼠體內(nèi)的SOX18進行研究時發(fā)現(xiàn)，SOX18作為分子開關可以誘導淋巴內(nèi)皮細胞的分化，SOX18在和Prox1共同表達并移行為淋巴形式之后，常被表達為主靜脈的一個亞型。Prox1是淋巴管發(fā)生的關鍵基因^⑿，而Prox1在胚胎和生后淋巴管內(nèi)皮細胞特異性表達。在Prox小鼠胚胎，來自靜脈的內(nèi)皮細胞不能定向遷移和發(fā)育形成淋巴管，從而發(fā)生嚴重的水腫，生后不久死亡，在存活下來的成年鼠，毛細淋巴管網(wǎng)稀疏，毛細淋巴管擴張。SOX18可以通過結合鄰近Prox1的啟動因子將其激活，而過度的SOX18表達可以誘導血管內(nèi)皮細胞向淋巴內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)化，從而引起淋巴細胞過度分化導致淋巴管發(fā)育畸形，造成淋巴管功能障礙。

另外，Gale等^⒀在對小鼠的淋巴系統(tǒng)發(fā)育的研究中發(fā)現(xiàn)，促血管生成素2(Angiopoietin2，Ang2)缺陷的小鼠也表現(xiàn)為毛細淋巴管的發(fā)育不全以及集合淋巴管出現(xiàn)非正常的平滑肌并導致出現(xiàn)嚴重的淋巴水腫。但是，目前還沒有對Ang2在人淋巴系統(tǒng)發(fā)育中的作用做直接和深入的研究。

1.2 感染性因素

感染是繼發(fā)性淋巴水腫的常見因素，絲蟲感染是地方性淋巴水腫最常見的病因，在熱帶和亞熱帶地區(qū)絲蟲感染是引起淋巴水腫的一個主要原因，飛蚊傳播是其主要的傳播方式，據(jù)Shenoy等^⒁報道，在其調(diào)查的83個國家的1.2億絲蟲感染患者中，多達1千6百萬名患者伴有不同程度的淋巴水腫。微絲蚴被蚊子攝入后在其體內(nèi)長成具有感染性的幼蟲，這些幼蟲在受其感染的蚊子叮咬人體時侵入人體的淋巴系統(tǒng)，在其內(nèi)生長成可以損害淋巴系統(tǒng)導致淋巴管擴張的成年蠕蟲。這種損害一旦建立被認為不可逆轉(zhuǎn)的。而且這類淋巴系統(tǒng)損傷可以輕易地誘發(fā)淋巴系統(tǒng)細菌感染，導致患肢反復出現(xiàn)皮下淋巴管-淋巴結炎急性發(fā)作。而反復發(fā)作的淋巴管-淋巴結炎則能進一步加重淋巴系統(tǒng)的損害，從而導致淋巴水腫的形成。

細菌感染主要是鏈球菌感染，大多是通過皮膚上的局部病灶，例如趾間的霉菌感染、損傷、濕疹或類似的造成皮膚完整性破壞的因素侵入淋巴系統(tǒng)的。Esterre等[19]對22例因絲蟲感染而繼發(fā)淋巴水腫的患者通過檢測其抗鏈球菌溶血素O(ALSO)和抗鏈球菌脫氧核糖核酸酶(ASDB)系統(tǒng)地進行了寄生蟲學和生化檢驗發(fā)現(xiàn)患者中ALSO和ASDB檢測率高達75%。

1.3 手術及損傷性因素

腫瘤手術及術后放療、化療是繼發(fā)性淋巴水腫的另一常見因素。而局部淋巴結清掃是有效預防術后腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的必要步驟，因腫瘤施行淋巴清掃術后引起的淋巴水腫有增多趨勢。常見的有乳腺癌和盆腔腫瘤的淋巴清掃術導致淋巴管受損引起的淋巴水腫。乳腺癌術后上肢淋巴水腫和盆腔腫瘤術后下肢淋巴水腫主要由淋巴回流障礙引起，其可能的形成機制為：由于局部淋巴的清掃切斷了肢體的淋巴回流通路，使肢體的淋巴不能充分引流，導致淋巴液中的蛋白濃度增高，濾過壓增加，由于血漿蛋白減少，使液體滲透壓降低，同時，毛細血管滲透壓增加，所以可出現(xiàn)程度不等的肢體水腫，隨后肢體組織出現(xiàn)纖維化及炎癥的淋巴水腫。對于手術本身，數(shù)位學者認為其是淋巴水腫的始發(fā)因素，術中操作很容易造成淋巴通路斷裂，解剖結構破壞，這是淋巴水腫發(fā)生的起點^⒄。Pain等^[⒅則認為乳腺癌腋窩淋巴清掃改變了腋靜脈血流動力學，使之易發(fā)生淋巴回流障礙，導致術后淋巴水腫。手術清除范圍也是引發(fā)淋巴水腫的一大因素，Puru shotham等^⒆利用多因素回歸分析未接受放療和化療的乳腺癌術后淋巴水腫與淋巴陽性個數(shù)有關，與其他因素如年齡、體重指數(shù)等無關。簡單的子宮切除術較根治子宮切除術和腹股溝/盆腔淋巴結清除術后下肢水腫相對少見或并不發(fā)生，故適當縮小手術范圍和只清除哨兵淋巴結可減少下肢淋巴水腫的發(fā)生^⒇。

即使在放療技術日益改進的今天，放療后下肢淋巴水腫的發(fā)生率仍是未行放療者的3倍。另外與放療劑量、放療時間、放療范圍也有一定關系，乳癌和軟組織肉瘤患者放療劑量越大，上肢水腫發(fā)生率越高。盆腔放療也是如此，劑量越大下肢淋巴水腫等并發(fā)癥越多，隨49Gy、50Gy、59Gy的劑量增加并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.5% 、11.0% 、25.2%。Grigsby等[觀察140例宮頸癌病人，發(fā)現(xiàn)術后6周之內(nèi)開始放療比6周之后開始放療下肢淋巴水腫增多。有關下肢淋巴水腫發(fā)生與放療范圍相關性的報道意見并不統(tǒng)一，以往有學者報道宮頸癌病人照射范圍廣泛容易引起下肢淋巴水腫，而Ohara等調(diào)查小盆腔放療與傳統(tǒng)的體外全盆腔照射水腫發(fā)生率并無區(qū)別。

2 淋巴水腫與相關疾病

2.1 NonneMilroy氏癥，又稱米爾羅伊氏癥，是一種慢性家族顯性遺傳性下肢淋巴水腫性疾病，表現(xiàn)為腳踝和脛部皮膚潰爛及硬性水腫，常伴有感染和各種身體缺陷，包括重睫、硬膜外囊腫，脊柱畸形，腦血管畸形，黃指甲，和感覺神經(jīng)性聽力損失。

2.2 Hypotrichosislymphoedematelangiectasia綜合征，是一種以毛發(fā)稀少、淋巴水腫、毛細血管擴張為主要臨床表現(xiàn)的疾病，又稱稀毛-淋巴水腫-毛細血管擴張綜合癥，是由于SOX18基因轉(zhuǎn)錄因子表達異常所引起的典型的家族遺傳性原發(fā)性淋巴水腫性疾病。

2.3 早發(fā)性淋巴水腫，女性多見，發(fā)病年齡9～35歲，70%為單側性。多在無明顯誘因下出現(xiàn)足踝部輕度腫脹，站立、活動、月經(jīng)期及氣候暖和時加重。指高患肢水腫可暫時減輕。病變逐漸加重并蔓延至小腿，但一般不超過膝關節(jié)。后期可呈典型“象皮腿”，但很少并發(fā)潰瘍和繼發(fā)感染。

2.4 各種繼發(fā)性因素引起的淋巴水腫，如感染性淋巴水腫包括細菌、真菌、絲蟲等感染，臨床以反復發(fā)作的急性蜂窩織炎和急性淋巴管炎為特點，而上述癥狀的反復發(fā)作，使淋巴引流受阻和感染互為因果，形成惡性循環(huán)，最終成為典型的“象皮腿”;損傷性淋巴水腫主要分手術后淋巴水腫和放療后淋巴水腫，Poetker等[26]通過鼻內(nèi)鏡術后復查與病檢相結合的方法發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)鏡術后囊泡的發(fā)生部位和鼻息肉的好發(fā)部位一致，且病檢證實術后囊泡的發(fā)生實際上是局部黏膜阻塞性淋巴水腫的結果;惡性腫瘤性淋巴水腫，原發(fā)性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤見于何杰金病、淋巴肉瘤、Kaposi多發(fā)性出血性肉瘤及淋巴管肉瘤。

3 展 望

迄今為止，在淋巴水腫和其他淋巴管相關性疾病的治療方面尚無理想措施，而近十年來，隨著對淋巴水腫的病因、發(fā)病機制和淋巴管新生機制的長足認識，對淋巴水腫類相關疾病的治療將不再局限在保守治療及手術治療，通過人為地對淋巴管生成的重要驅(qū)動因子進行靶向誘導或抑制，從而達到治療淋巴管相關性疾病的一類基因治療已有了飛速的發(fā)展。已有研究證明，VEGFC156S能促進淋巴管的生成，ANG1既能促進淋巴管的生成，又能明顯的降低血管通透性，這些藥物在治療繼發(fā)性淋巴水腫的實驗中已經(jīng)取得了很好的效果且已進入臨床試驗階段[27]。Yoon等[28]在兔耳及鼠尾淋巴水腫模型中通過轉(zhuǎn)入表達VEGFC的質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)淋巴管顯著增加且淋巴水腫明顯改善。此外，在鼻息肉形成生長過程中，黏膜組織水腫貫穿始終，雖然鼻息肉組織水腫發(fā)生機制極其復雜，但在鼻息肉組織中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了淋巴管畸形和淋巴水腫的發(fā)生，一旦實驗闡明了淋巴水腫參與了鼻息肉的形成過程，那么在以后鼻息肉的治療過程中將會出現(xiàn)全新的治療策略。

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