【摘要】腦復(fù)蘇是心臟停搏后復(fù)蘇成功的關(guān)鍵，目前在該領(lǐng)域已經(jīng)取得了許多新進(jìn)展，包括亞低溫治療、顱內(nèi)壓升高的處理、腦神經(jīng)保護(hù)策略、基因治療以及神經(jīng)元再生等。在腦復(fù)蘇的研究中發(fā)現(xiàn)，開發(fā)新的藥物和治療方法，采用多種方法聯(lián)合治療，尤其在特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行特定治療，可使腦功能得到更理想的恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】腦復(fù)蘇;神經(jīng)再生;綜合療法

心臟驟停后的腦循環(huán)中斷及心肺復(fù)蘇時(shí)和自主循環(huán)建立后的低灌注對腦組織造成缺血、缺氧和再灌注損傷，使心臟停搏病人的智能和生活能力受到嚴(yán)重?fù)p害，同時(shí)也使社會及家庭背負(fù)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此改善心肺復(fù)蘇病人的神經(jīng)功能預(yù)后(即腦復(fù)蘇)，成為近年的研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)將該領(lǐng)域的進(jìn)展綜述如下。

1、亞低溫治療

研究表明^①：亞低溫對缺血和創(chuàng)傷性腦損害的神經(jīng)元具有保護(hù)作用。其機(jī)制可能為：降低組織代謝率，維持氧供需平衡，抑制興奮性氨基酸的釋放，防止血-腦屏障破壞，減輕白細(xì)胞在損傷區(qū)域的黏附等。但低溫治療目前仍有爭議，有機(jī)構(gòu)認(rèn)為：亞低溫治療有一定盲目性^②，缺乏足夠數(shù)據(jù)證明低溫給人類帶來明確益處，且低溫可能導(dǎo)致許多并發(fā)癥，如感染、肺炎、出血、心肌缺血等。

2、顱內(nèi)壓(ICP)升高的治療

心跳驟停導(dǎo)致腦組織嚴(yán)重缺氧，引起腦水腫、ICP增高及腦微循環(huán)障礙。當(dāng)ICP過高時(shí)，進(jìn)一步干擾腦循環(huán)，加重腦組織損害，使病人再度出現(xiàn)呼吸、循環(huán)障礙而危及生命。因此，在針對心臟驟停的病因進(jìn)行治療的同時(shí)，有效控制ICP對挽救和延長病人的生命具有關(guān)鍵作用。降低ICP的常用方法：合適的頭位、適度鎮(zhèn)靜、腦室引流、過度通氣及高滲性脫水。

將頭抬高30°可降低ICP，且不影響腦灌注壓(CPP)和腦血流(CBF)，并可減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)。雖然心肺復(fù)蘇后病人可能處于昏迷狀態(tài)，但仍可對疼痛及其他外界刺激產(chǎn)生反應(yīng)，從而導(dǎo)致ICP和血壓升高。麻醉藥(如芬太尼、嗎啡)能鎮(zhèn)痛和減輕氣道反射，應(yīng)作為一線用藥。芬太尼對血流動力學(xué)影響較小;丙泊酚也是急性神經(jīng)損傷病人的理想用藥，可靜脈使用，且停藥后藥效立刻消失。

高滲性脫水是臨床上用于降低ICP的有效方法。常用的高滲性脫水藥物：甘露醇、高滲鹽溶液、白蛋白等。甘露醇作為脫水、利尿及氧自由基清除劑，是控制腦水腫、降低ICP最常用的藥物，用藥15～30min后即可在血漿和細(xì)胞間建立滲透梯度(持續(xù)90min~6h)，使細(xì)胞內(nèi)水分向外移動。但長期使用甘露醇會導(dǎo)致過度脫水、低血壓、氮質(zhì)血癥及反跳現(xiàn)象。高滲鹽溶液具有細(xì)胞內(nèi)脫水、增強(qiáng)心臟收縮等優(yōu)點(diǎn);等滲透濃度的高滲鹽溶液與甘露醇相比，降低ICP更有效，降壓持續(xù)時(shí)間更長。白蛋白可減輕外傷和腦出血引起的水腫。腦缺血模型研究結(jié)果顯示：缺血后4h內(nèi)給予白蛋白(0.63～2.5g/kg)，可減輕缺血性腦水腫，縮小梗死面積，改善神經(jīng)功能。國內(nèi)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：白蛋白可提高血漿膠體滲透壓，起到高滲性藥物的作用。但目前仍缺乏將其用于卒中的臨床研究。此外，對于血-腦屏障受到破壞的病人，白蛋白會穿過血-腦屏障加重腦水腫，甚至可能增加危重病人的病死率。

3、神經(jīng)保護(hù)治療策略

3.1 抗興奮性毒性作用 腦缺血后幾分鐘內(nèi)即出現(xiàn)ATP缺乏，引起Na+-K+泵衰竭，神經(jīng)元去極化使細(xì)胞內(nèi)K+迅速減少，導(dǎo)致Ca2+通道開放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化。隨之，神經(jīng)元末端釋放谷氨酸鹽，后者刺激N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體，引起興奮性毒性作用，使細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜破裂，并激活Ca2+依賴的缺血損傷瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這些離子的跨膜移動均需通過鈉鈣交換蛋白(NCX)家族的3種基因表達(dá)產(chǎn)物(NCX1，NCX2，NCX3)來介導(dǎo)，對每一種NCX的作用進(jìn)行研究將有助于設(shè)計(jì)合理的藥理學(xué)策略以減低興奮性。多項(xiàng)降低神經(jīng)興奮性的藥理研究已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，如谷氨酸鹽釋放抑制劑、NMDA受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑及氧自由基清除劑等。但目前仍未取得令人滿意的結(jié)果^③，可能原因：用藥不及時(shí)(神經(jīng)興奮性毒性作用在缺血后幾分鐘內(nèi)即可發(fā)生)，以及藥物阻滯了突觸的傳遞而影響了神經(jīng)元的存活^④。盡管如此，人們?nèi)詫υ趯?shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出神經(jīng)元保護(hù)作用或調(diào)節(jié)谷氨酸轉(zhuǎn)移蛋白表達(dá)的治療方案進(jìn)行研究，如阻滯離子通道，刺激熱休克蛋白(HSP)的表達(dá)。動物研究發(fā)現(xiàn)：在夾閉大腦中動脈的最初6h內(nèi)使用鈉離子通道阻滯劑RS100642，能夠選擇性糾正鈉通道基因nav1.1的下調(diào)，從而有助于保持正常的腦電活性，縮小梗死灶^⑤。另外，HSP70誘導(dǎo)劑香葉基丙酮在腦缺血早期應(yīng)用也能減少腦梗死灶的體積^⑥。β內(nèi)酰胺類抗生素由于能增加谷氨酸鹽轉(zhuǎn)移載體GLT1(或EAAT2)的表達(dá)，也能在腦缺血過程中提供神經(jīng)保護(hù)活性^⑦。

3.2 抗炎癥反應(yīng) 細(xì)胞內(nèi)Ca2+、氧自由基、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、缺氧和谷氨酸均可通過激活炎癥反應(yīng)對缺血區(qū)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞造成損傷。在炎癥反應(yīng)早期，核因子-κB(NF-κB)通過激活腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步使IL-1α、IL-6和IL-8等表達(dá)上調(diào)。隨后其他炎癥介質(zhì)和黏附分子的釋放可產(chǎn)生一個(gè)更持久的炎癥反應(yīng)。在鼠腦缺血模型中^⑧，短暫夾閉大腦中動脈，6h后使用蛋白酶抑制劑MLN519抑制NF-κB活性，可以降低IL-1、IL-6、TNF-α和ICAM-1的表達(dá)水平，減少局部缺血腦組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤，減少腦組織缺血壞死。另一種基于特異性抑制黏附分子或細(xì)胞活素表達(dá)的治療方法在實(shí)驗(yàn)研究中也顯示出較好的效果^⑨。如用反義寡核苷酸抑制ICAM-1的表達(dá)，或用拮抗劑DPH-067517選擇性抑制TNF-α轉(zhuǎn)換酶的活性，能縮小梗死灶，降低神經(jīng)元損害。但用于減輕缺血后炎癥反應(yīng)的藥物通常需要很長時(shí)間才能起效。降低炎癥反應(yīng)的同時(shí)也降低了神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，這可能對組織的修復(fù)有害^⑩。因此，如何有效地發(fā)揮抗炎反應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用，仍需進(jìn)一步研究。

3.3 抗神經(jīng)凋亡 目前機(jī)制尚不清楚，non-caspase可能起一定作用。絲裂原活化蛋白(MAP)激酶(MAPK)途徑被認(rèn)為可通過C-jun氨基末端激酶(JNK)和p38通路對神經(jīng)凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)^⑾：JNK抑制劑可減輕神經(jīng)元凋亡，SP600125是一種新的JNK抑制劑，在腦缺血模型中，可顯著降低核底物C-jun的活性，并使非核因子bcl-2失活，因而可能是一種治療腦缺血的有效方法。另外，來源于HIV-1的bcl-xl基因轉(zhuǎn)染表達(dá)的蛋白能夠穿過血-腦屏障，顯著縮小鼠休克模型的腦缺血面積及降低天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性^⑿。在核苷胞二磷膽堿的存在下，腦缺血邊緣區(qū)域的Caspase-3表達(dá)顯著降低，相關(guān)神經(jīng)凋亡減少^⒀。

3.4 抗氧化治療 腦損傷后，腦組織內(nèi)活性氧的水平增加，通過幾種不同的分子途徑加重腦組織損害。自由基能導(dǎo)致細(xì)胞成分的損害，如脂質(zhì)、蛋白和核酸，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)受到破壞時(shí)，氧化損害會變得更加普遍。另外，急性腦損傷后興奮性氨基酸水平增加可產(chǎn)生活性氧，造成腦組織損害。因而，加強(qiáng)抗氧化治療可防止腦組織損害，提高神經(jīng)元生存率，改善神經(jīng)功能預(yù)后。

抗氧化劑包括維生素E、維生素C、α-硫辛酸、褪黑激素、谷胱甘肽過氧化物酶、人超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、金屬離子螯合劑、尿酸、肌氨酸及丙烯煙酰氨酸等。某些抗氧化劑在動物模型上有效，但臨床應(yīng)用卻未取得理想的療效。因?yàn)榭寡趸瘎┑氖褂帽仨毺幱谟行?ldquo;時(shí)間窗”內(nèi)，在這個(gè)“時(shí)間窗”內(nèi)神經(jīng)元尚未發(fā)生不可逆損傷;在抗氧化劑的使用中，除需符合氧化應(yīng)急反應(yīng)過程外，還必須能穿過血-腦屏障。目前已上市的抗氧化劑^⒁：TirilazadMesylate、Edaravone、Nicaravene;進(jìn)入臨床研究階段的抗氧化劑：Ebselen(DR-3305)、NXY-059、SUN-N8075等。其中Edaravone在大鼠局部腦缺血模型實(shí)驗(yàn)中，能明顯預(yù)防腦缺血和缺血后腦膜炎，減少腦梗死面積。若在發(fā)病24h及72h內(nèi)用藥，總有效率分別為73.8%和64.8%，與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4、基因治療

基因治療在缺血性腦損傷中具有廣泛的應(yīng)用潛力?；蛑委熀荜P(guān)鍵的一點(diǎn)是必須通過正確的途徑將治療基因轉(zhuǎn)染到合適組織中，如半暗帶、血管或內(nèi)皮細(xì)胞。目前，采用病毒載體的基因治療已在動物模型中取得成功，通過基因治療可調(diào)節(jié)興奮性毒性作用，減輕鈣超載，降低炎癥反應(yīng)和增加HSP、抗凋亡基因及血管活性因子的表達(dá)，從而發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用^⒂。絕大多數(shù)動物大腦中動脈缺血模型實(shí)驗(yàn)顯示：基因治療能顯著縮小腦梗死面積。這些研究往往在腦缺血前將病毒載體導(dǎo)入細(xì)胞，這是因?yàn)槿毖蛟俟嘧^(qū)組織的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程受到抑制，基因表達(dá)延遲，表達(dá)效率較低。因而，基因轉(zhuǎn)染的過程中需將基因注射到半暗帶區(qū)域，因?yàn)樵搮^(qū)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯效率雖然降低，但未被完全抑制。盡管基因治療技術(shù)在不斷發(fā)展，目前仍存在許多障礙，如研究更安全、高效的載體，提高載體轉(zhuǎn)染率，對于腦缺血要盡早進(jìn)行轉(zhuǎn)染，以及進(jìn)一步了解哪一種基因更適合腦缺血的基因治療等。

5、神經(jīng)元再生

近年大量研究表明：中樞神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)動態(tài)的、可塑的器官，具有潛在的自我修復(fù)和再生功能。這些發(fā)現(xiàn)為腦損傷后的腦功能修復(fù)點(diǎn)燃了希望。目前神經(jīng)元的修復(fù)主要有兩種方法：一是用神經(jīng)元增殖來補(bǔ)充損傷或壞死的神經(jīng)元，即補(bǔ)充法。Fallon等^⒃成功采用TGF-γ因子誘導(dǎo)側(cè)腦室旁的神經(jīng)增殖，并使這些新增殖的細(xì)胞遷移到紋狀體;但這些細(xì)胞僅在紋狀體受到損傷后才進(jìn)行分化，提示在神經(jīng)元的分化過程中需要一種未知信號。然而，即使決定內(nèi)源性祖細(xì)胞增殖的所有重要的內(nèi)環(huán)境信號均已設(shè)定好，發(fā)育中心的遷移距離仍可能成為補(bǔ)充法的一大障礙。補(bǔ)充法的另一挑戰(zhàn)是，在祖細(xì)胞向別處遷移并分化成理想表型的過程中，分化信號也必須跟隨遷移，而這往往難以實(shí)現(xiàn)。在這種情況下，另一種策略是培育一批能分化為特定神經(jīng)元體系的祖細(xì)胞，然后將其移植到腦損傷區(qū)域^⒄。這種細(xì)胞替代療法已在治療帕金森和亨延頓疾病的動物模型上取得了初步成功。當(dāng)祖細(xì)胞移植后的環(huán)境適合其特異性分化時(shí)，替代療法才可能取得成功，且只有移植到發(fā)育中心的祖細(xì)胞才能向設(shè)定的方向分化，在其他腦組織區(qū)則不會分化。細(xì)胞分化狀態(tài)可能是一個(gè)非常重要的因素，使用未分化的胚胎干細(xì)胞進(jìn)行移植時(shí)可明顯提高移植區(qū)組織的生存率^⒅。因此，采用細(xì)胞替代療法對腦組織進(jìn)行修復(fù)需要一個(gè)合適的細(xì)胞狀態(tài)及支持性環(huán)境。

隨著人們對腦損傷機(jī)制的進(jìn)一步了解，在腦復(fù)蘇的研究中，開發(fā)新的藥物和治療方法，采用多種方法聯(lián)合治療，尤其是在特定時(shí)間內(nèi)進(jìn)行特定治療，可使腦功能得到更理想的恢復(fù)。

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