足狀突細(xì)胞(podocyte)是腎臟中一種特殊類型的上皮細(xì)胞。在90%以上的所有慢性腎臟疾病當(dāng)中，足狀突細(xì)胞受損。如今，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)一種意想不到但又常見(jiàn)的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)控足狀突細(xì)胞再生，這也是第一次揭示這些細(xì)胞在腎臟發(fā)揮正常功能期間如何可以再生和自我更新。這一發(fā)現(xiàn)是一次重大的進(jìn)步以便人們有朝一日治療性地誘導(dǎo)這些細(xì)胞發(fā)生分裂，從而能夠用來(lái)治療慢性腎臟疾病。

醫(yī)學(xué)副教授斯Steven Artandi教授，也是該研究的主要作者，他說(shuō)，“研究人員已經(jīng)研究這些細(xì)胞好多年了，但是流行性觀點(diǎn)一直是它們不能自我更新。如今我們發(fā)現(xiàn)足狀突細(xì)胞能夠?qū)δ承┏Ｒ?jiàn)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑作出反應(yīng)從而進(jìn)入和離開(kāi)細(xì)胞周期。”

足狀突細(xì)胞只在腎臟發(fā)現(xiàn)的，是它的血液過(guò)濾系統(tǒng)中一個(gè)不可或缺的結(jié)構(gòu)性組分。它們?cè)谀I小球(glomerulus)中肩靠肩站立在一起，而且將它們的長(zhǎng)“腳”包裹在血液流經(jīng)的半通透性毛細(xì)血管周?chē)?。在這些腳之間的狹窄縫隙允許諸如水和鹽之類的小分子通過(guò)，同時(shí)阻斷大的蛋白分子。

這種過(guò)濾過(guò)程是形成尿液的第一步，也是至關(guān)重要的，因?yàn)榧幢氵@樣一個(gè)細(xì)胞丟失就能夠留下一個(gè)能讓不需要的分子通過(guò)這道障礙的缺口。

這可能是為什么以前的研究人員在搜尋足狀突細(xì)胞自我更新特征時(shí)沒(méi)有獲得成功，因?yàn)槿魏芜@樣的更新或替換可能需要精細(xì)的協(xié)調(diào)以避免破壞這種過(guò)濾系統(tǒng)。因此，科學(xué)家們之前不得不作出結(jié)論：足狀突細(xì)胞即便能夠發(fā)生分裂的話，也是極其罕見(jiàn)的。

Artandi說(shuō)，“人們習(xí)慣認(rèn)為人出生時(shí)帶著足狀突細(xì)胞，死時(shí)也是帶著同樣的足狀突細(xì)胞，在一生之中，人再也不制造新的足狀突細(xì)胞。”例外是某些罕見(jiàn)的腎臟疾病，在這些情形之中，足狀突細(xì)胞完全放棄它們的血液過(guò)濾職責(zé)，去分化為較少特化的發(fā)生分裂的細(xì)胞，并且這些去分化的細(xì)胞極少類似產(chǎn)生它們的足狀突細(xì)胞。因此，腎小球遭到破壞，病人腎臟不能發(fā)揮正常功能。一種這樣的疾病是HIV伴隨的腎病變(HIV-associated nephropathy, HIVAN)。

一個(gè)問(wèn)題就是這樣的情形從進(jìn)化角度上來(lái)講說(shuō)不同，特別是當(dāng)其他的上皮細(xì)胞通常能夠自我更新。Artandi說(shuō)，“足狀突細(xì)胞是非常重要的，并且遭受著大量的物理脅迫。這就很難理解我們?yōu)槭裁磿?huì)有如此脆弱的血液過(guò)濾系統(tǒng)。”

為了更多理解腎臟生物學(xué)，Artandi和該研究第一作者M(jìn)arina Shkrel博士研究了端粒酶復(fù)合體中一種蛋白組分TERT的作用。盡管人們已經(jīng)對(duì)端粒酶作為一種參與細(xì)胞衰老的酶知之甚詳，Artandi實(shí)驗(yàn)室和其他人的最近研究已證實(shí)TERT也在很多類型的細(xì)胞再生中發(fā)揮著作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)在成年的其他方面都健康的實(shí)驗(yàn)室小鼠中暫時(shí)增加TERT表達(dá)導(dǎo)致以前無(wú)動(dòng)于衷的足狀突細(xì)胞快速去分化和發(fā)生分裂。結(jié)果，腎小球以一種類似患有HIVAN的人發(fā)生的情形的方式遭到破壞。相反地，阻止TERT過(guò)表達(dá)讓這些細(xì)胞停止分裂，再次特化為足狀突細(xì)胞并且恢復(fù)它們的正常功能。

當(dāng)Artandi和Shkreli密切研究患有HIVAN的人的腎小球時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)TERT表達(dá)水平提高。同樣重要的是，在胚胎和干細(xì)胞自我更新中發(fā)揮重要作用的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑也被激活。此外，Artandi實(shí)驗(yàn)室以前的研究發(fā)現(xiàn)端粒酶活性與Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑相關(guān)聯(lián)。在HIVAN小鼠模式動(dòng)物中，阻斷Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑也會(huì)阻止去分化的足狀突細(xì)胞發(fā)生分裂，從而改善它們的功能。

Artandi說(shuō)，“這就暗示著足狀突細(xì)胞在一生當(dāng)中可能利用眾所周知的再生途徑自我更新。”他相信，遭受慢性腎臟疾病的人們可能只是破壞他們的足狀突細(xì)胞自我更新的能力或者超過(guò)它們自我更新的速度。

現(xiàn)在，研究人員知道足狀突細(xì)胞能夠?qū)ΤＲ?jiàn)的細(xì)胞信號(hào)作出反應(yīng)而能夠再生，他們的下一步研究就是了解這種再生過(guò)程是否在健康動(dòng)物和人中發(fā)生。Artandi說(shuō)，“如果我們能夠利用這種再生過(guò)程，我們可能有朝一日能夠治療患有慢性腎臟疾病的人們。”